胃癌是严重危害我国居民健康的恶性肿瘤之一，尤其是晚期胃癌患者，往往预后较差。很多患者在初诊时即使处于较早期阶段，但在进行手术和术后辅助治疗后，依然可能复发转移。如何为晚期胃癌患者提供更有效的治疗方案，做到晚期胃癌患者的个体化、精准化治疗，临床医生一直在孜孜探求。以患者获益最大化为出发点，免疫治疗药物在胃癌患者的临床应用角色和模式一直是值得深入探索和探讨的问题。本期通过分享一例胃腺癌患者术后复发后，一线接受免疫+化疗+放疗的病例，对替雷利珠单抗用于术后复发的晚期胃癌患者的治疗价值，以及如何更好地与其他治疗方法联用等问题进行经验分享。
病例提供者：南京大医院解佳奇医生
解佳奇
医院肿瘤中心主治医师
主要研究方向为消化道肿瘤的内科治疗
曾参与多项国家自然科学基金项目
发表SCI论文2篇，中华系列杂志发表论文2篇，中文核心4篇。
基本情况
一般资料：男，43岁。
主诉：确诊胃癌1年余。
现病史：年12月就诊时主诉“上腹部不适3月”，胃镜示胃窦小弯侧占位，活检病理示溃疡型腺癌（管状腺癌）。见下图：
既往史、个人史和家族史：无特殊。
ECOG评分：1分。
手术治疗：年12月11日，在全麻下行胃癌根治术（远端胃大部切除+D2淋巴结清扫）+胆囊切除术。
术后病理：紧邻下切缘胃窦大弯侧溃疡型管状腺癌，中分化，肿块大小2.2CM*1.8CM*0.6CM，Lauren分型：癌组织浸润程度-粘膜下层，淋巴管内未见癌栓，神经周围未见癌转移，上切缘及下切缘未见癌组织残留，网膜组织未见癌组织累及。小弯侧淋巴结1枚(0/1)，大弯侧淋巴结（1/3）枚，共计1/4枚淋巴结转移。病理分期：IB期（pT1bN1cM0），免疫组化：癌细胞表达HER-2（1+），EGFR（-），C-MET（+），AFP（-），VEGFR2（++），E-cadherin（+++），PD-L1（-），Ki67（80%+），NY-ESO-1（-），MLH1（+++），MUC2（-），MUC6（-），EBER（-）。
术后化疗：年1月起口服卡培他滨单药化疗3周期后停药，持续维持中医治疗及定期门诊复查。
诊断：胃腺癌（pT1bN1cM0）
手术后治疗经过
术后一线治疗：放化疗联合免疫治疗
年4月23日门诊复查CT：胃部分切除及左侧髋关节置换术后。胰腺周围多发淋巴结肿大，考虑转移；门脉系统广泛栓子形成，于我科门诊就诊。
年5月13日起，行白蛋白紫杉醇+替吉奥化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗1次，腹膜后病灶完成放疗PTV50Gy/25f。
左：年4月，右：年7月
2周期后，疗效评价：PR。
一线维持治疗：化疗联合免疫治疗
年7月26日起，行白蛋白紫杉醇+替吉奥化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗3次。
左：年7月，右：年10月
年10月26日起，行白蛋白紫杉醇+替吉奥化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗2次。
左：年10月，右：年12月
病例小结
1.患者为初诊时分期相对较早的胃腺癌（pT1bN1cM0），年12月行胃癌根治术，年1月起口服卡培他滨单药化疗3周期后停药。持续维持中医治疗及定期门诊复查，于年4月23日发现复发转移。
2.患者年5月13日起至今行白蛋白紫杉醇+替吉奥化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗3次，同步腹膜后病灶完成放疗PTV2Gy25f。患者肿瘤病灶明显缩小。
3.年7月26日开始行白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗+替吉奥的维持治疗，患者从该治疗方案中持续获益，一线PFS已超过8个月，治疗评价一直是PR。
点评专家简介杨阳
南京大医院肿瘤中心副主任医师
副教授，硕士研究生导师
南京大学医学院肿瘤学博士
美国南卡罗来纳州医科大学临床研究科学硕士
中国抗癌协会临床化疗青年委员会委员
中华医学会肿瘤姑息治疗青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员
江苏省抗癌协会恶性肿瘤微创治疗分会委员
江苏省免疫学会转化医学分会委员
专家点评
本例患者系胃癌术后复发转移患者，复发时为腹腔大病灶侵犯胰腺，引起疼痛及消化道不全性梗阻症状，预期治疗的有效性较差，无法根治，生存期较短。因此如何为该患者选择合适的治疗方案成为我们需要认真思考的问题。
由于患者有疼痛及梗阻症状，我们考虑使用局部治疗缓解症状。考虑患者附近肠管较多，常规放疗有可能引起较大反应，且剂量也不足以根治。但相关证据及我们的既往经验证实，脉冲式低剂量率放疗可以在贡献同等甚至更高的肿瘤杀伤率的同时，更好地保护正常组织，较少受到放射性损伤；同时，其他实体肿瘤的研究也显示，如对于非小细胞肺癌患者的研究证实，放疗可能会增加接受免疫药物治疗的转移性病灶的全身反应率。因此，我们在该胃癌患者中，也尝试使用脉冲式低剂量率放疗联合免疫治疗和化疗的治疗模式。
此外，包括CSCO胃癌诊疗指南在内的多种指南规范都已将PD-1单抗免疫治疗写入胃癌后线治疗的临床推荐，年公布的Checkmate研究及Attraction04研究也证实部分胃癌人群一线使用PD-1联合化疗对比化疗有生存优势。胃癌免疫治疗的推荐等级前移，为我们制定包含PD-1单抗的治疗方案提供了更多信心。
替雷利珠单抗作为我国企业自主研发的PD-1单抗，前期研究提示其具有良好的抗肿瘤活性，在临床证据方面也已积累了一定的证据。RATIONALE研究显示[1]，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗胃癌/胃食管结合部腺癌的总人群ORR为46.7%，除外无法评估的2例患者，ORR达54%，DCR达80%，达到缓解的中位时间为9.3周。中位PFS达6.1月，15.4个月的中位随访期内，中位总生存期未达到，6个月和12个月的OS率分别达到85%和62%。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗胃癌的不良事件多为轻度，可控且可逆，大部分患者可以实现足剂量、足疗程使用。替雷利珠单抗中位治疗26.1周期间，60%的患者治疗期间未调整剂量。
结合该病例中患者的情况，以及免疫治疗药物的药物经济学价值和获益，在姑息治疗中最终选择了替雷利珠单抗与放化疗联合的治疗方案。结果证实患者病灶得到显著缓解，且在后续的维持治疗中也持续获益。年4月~6月，经过静脉化疗（白蛋白紫杉醇）联合PD-1单抗（替雷利珠单抗）+低剂量脉冲放疗的综合治疗，患者病灶明显缩小，2周期评价PR。之后，继续给予该患者维持治疗，治疗方案为白蛋白紫杉醇+替吉奥化疗联合替雷利珠单抗免疫治疗。治疗过程提示，该患者能从低剂量脉冲放疗+化疗+免疫治疗的治疗模式中获益。至今定期随访，影像学评价仍持续PR。一线治疗的PFS已超过9个月。
另外，患者外院手术，免疫组化示PDL-1(-)，CPS、TMB表达不明确，但能从免疫治疗方案中有显著而持续的获益，因此未来晚期胃腺癌一线治疗的有效机制仍值得进一步探讨。未来希望更多临床证据和病例的积累，能够进一步明确替雷利珠单抗在晚期胃癌患者中的应用角色。
参考文献：
1.BaiYX,etal.JClinOncol.;37(suppl_4):Abstract11.
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